Témakörök

Bejelentkezés

Bejelentkezéshez adja meg előfizetői kuponját az alábbi linkre kattintva:

E-kupon

Kapcsolódó oldalak:

• Orvosikonferencia.hu
• Lélekben Otthon

Keresés

Lapszámok > II. évfolyam (2009) > 1. szám

Hol tartunk most a hypertonia kombinációs kezelésében: mikor kinek melyik kombinációt?

A hypertonia a cardiovascularis betegségek egyik legjelentősebb rizikófaktora. A vérnyomás és a cardiovascularis események közötti összefüggés közvetlen, folytonos és az egyéb kockázati tényezőktől független mind a szisztolés, mind a diasztolés nyomás tekintetében és 115/75 Hgmm-től kezdve a teljes vérnyomástartományban megfigyelhető. A kockázat megduplázódik minden 20/10 Hgmm vérnyomás-emelkedéssel.

A célvérnyomás elérésének jelentősége

A kezelt hypertoniások cardiovascularis kockázata azonban a felmérések szerint lényegesen magasabb, mint a kor és nem szerint illesztett normotenzív populációé (1). Ezt a különbséget, amit Glasgow-paradoxonnak is neveznek, számos tényező magyarázhatja. Közülük talán a legfontosabb, hogy az egybehangzó observatiós vizsgálatok szerint a napi gyakorlatban a <140/90 Hgmm-es célértéket is mindössze maximálisan 35-45%-ban sikerül elérni, azaz a kezelt hypertoniások több mint felének vérnyomása a kezelés ellenére magas.

A HOT-vizsgálat (2) igazolta elsőként, hogy a szigorú vérnyomáskontroll (<81 Hgmm vs <85 Hgmm diasztolés vérnyomás elérése) hypertoniás betegekben szignifikánsan csökkentette a myocardium infarctus kockázatát. A jelentős cardiovascularis események kockázata a 139/83 Hgmm vérnyomásérték elérésekor volt minimális és a vizsgálat meggyőző érvet szolgáltatott a J-görbe hipotézissel, vagyis azon félelmekkel szemben, hogy hypertoniás betegekben a diasztolés vérnyomás szigorú vérnyomáskontrollal összefüggő kifejezett csökkentése a coronaria-események kockázatát fokozná. Az INVEST tanulmány (3) post hoc analízise szerint ez alól kivételt képezhetnek azonban azok a betegek, akikben jelentős koszorúér-szűkület észlelhető, ezekben a diasztolés nyomást nem célszerű 75 Hgmm alá csökkenteni.

Az ajánlások szerint a hypertoniához társuló diabetes esetén még szigorúbb, 130/80 Hgmm alatti célértékű vérnyomáskontroll kívánatos (4, 5). A UKPDS tanulmányban (6) a szigorú vérnyomáskontrollt elérő kezelés diabetesesekben kifejezetten mérsékelte a jelentős cardiovascularis események, valamint a diabeteses microangiopathia kockázatát és a preventív hatás meghaladta azt, amit a szigorú vércukorkontrollal lehetett elérni. Ugyancsak fokozott kockázatcsökkenés igazolható a szigorú vérnyomáskontroll hatására a hypertoniás nephropathiás, beszűkült vesefunkciójú betegekben a vesefunkciók és a proteinuria progressziója tekintetében. Különösen fontosnak bizonyult az agresszív vérnyomáscsökkentés (<125/75 Hgmm) a jelentős (>1 g/die) proteinuriás csoportban (4, 5).

A kombinált antihipertenzív kezelés jelentősége a vérnyomás célértékeinek elérésében

A kombinált antihipertenzív kezelés alapvető, mivel a vérnyomás a nem gyógyszeres kezeléssel és megfelelően megválasztott gyógyszeres monoterápiával a hypertoniás betegek mindössze 30-40%-ában állítható be. Ennek okai közül a hypertonia multifaktoriális patogenezise emelhető ki, azaz a magas vérnyomás szabályozásában számos mechanizmus kölcsönhatása játszik szerepet, amelyek mindegyikét még a legjobban megválasztott individuális monoterápiával sem lehet blokkolni.

Az ajánlások szerint kombinált kezelés választandó, ha a megfelelő antihipertenzív monoterápia dózisának emelésével a célérték nem érhető el (4-5). Bizonyos gyógyszercsaládok, mint pl. a kalciumantagonisták és az alfa-blokkolók esetében a dózis növelésével a vérnyomáscsökkentő hatékonyság egy határig arányosan növekszik, de a mellékhatások kockázatának növekedése árán. Más készítmények, pl. a thiazid diuretikumok esetében a dózis növelésével a mellékhatások kockázata anélkül nő, hogy a hatékonyság is arányosan növekedne, mivel a dózis-hatás görbe korai platót mutat az antihipertenzív hatékonyság tekintetében. Ezen szabály alól a RAS blokkolói kivételt képeznek, mivel gyakorlatilag nincsenek dózisfüggő mellékhatásaik. A terápia dózisának növelése tehát nem minden antihipertenzív szer esetében ajánlható a megfelelő vérnyomáskontroll eléréséhez.

Megfelelően titrált kombinációs kezeléssel a nagy klinikai vizsgálatokban a 140/90 Hgmm alatti célérték esetén a diasztolés vérnyomást az esetek több mint 90%-ában, a szisztolést pedig több mint 70%-ban sikerült elérni (7). Ehhez az esetek többségében kettős, de nem ritkán hármas vagy még többes kombináció szükséges. A VALUE tanulmány (8) óta tudjuk, hogy fokozott cardiovascularis kockázatú hypertoniásokban nemcsak a vérnyomás megfelelő célértékének elérése alapvető, hanem a beállítás gyorsasága is (inkább hetek, mint hónapok alatt). A tanulmány post hoc analízise során a 6 hónapon belül sikeresen kontrollált (<140 Hgmm) szisztolés vérnyomású betegek eredményeit azokéval hasonlították össze, akikben ez alatt az idő alatt nem volt megfelelő a vérnyomás beállítása. A gyorsabb vérnyomáskontroll esetén jelentősen kisebb volt a cardiovascularis események és az összhalálozás kockázata.

A kombinált kezelés komponenseinek megválasztása során az alapelv az, hogy az antihipertenzív gyógyszerek két csoportra oszthatók: amelyek blokkolják a renin-angiotenzin-rendszert (RAS): ACE-gátlók, angotenzin AT1 receptor antagonisták (ARB-k) ("A") és béta-blokkolók ("B"), valamint azokra, amelyek antihipertenzív hatásuk mellett, attól függetlenül fokozzák a RAS aktivitását: kalciumantagonisták ("C"), diuretikumok ("D"). Az életkor és az etnikum fontos szerepet játszanak az antihipertenzív kezelés hatékonyságának megszabásában. A fiatalabbak és a kaukázusiak hypertoniája inkább RAS-dependens, ezért náluk "A" vagy "B" típusú kezeléssel, míg az idősebbeknél és az afrikaiaknál inkább volumendependens, ezért a "C" vagy "D" osztályba tartozó szerekkel javasolt indítani a kezelést (9). Amennyiben kombinált kezelés szükséges, akkor "A" vagy "B"-típusú kezelést "C" vagy "D" csoportbeli szerrel ajánlott együtt adni a komplementer hatás érdekében.

A Magyar Hypertonia Társaság legújabb ajánlása szerint az egyes antihipertenzív kombinációk társbetegség nélküli hypertonia esetén sem azonos értékűek.

A hypertonia kombinációs kezelése fokozott cardiovascularis rizikó esetén

A hypertoniás betegek cardiovascularis szövődményeinek megelőzésében valamennyi első vonalbeli antihipertenzív szer (diuretikumok, ACE-gátlók, ARB-k, kalciumantagonisták) azonos értékű a megfelelő célvérnyomás elérésekor kis és közepes cardiovascularis kockázat esetén. A legújabb és jelentős vitákat kiváltó ajánlások (9) a béta-blokkolókat a cardiovascularis társbetegség nélküli hypertonia kezelésében némiképpen háttérbe szorítják, részben szuboptimális stroke-prevenciós hatékonyságuk, valamint metabolikus mellékhatásaik (diabetogen, dyslipidaemiát fokozó, testsúlynövekedést előidéző hatás) állnak. Le kell szögeznünk azonban, hogy adásuk feltétlenül indokolt, amennyiben a hypertonián kívül egyéb javallataik is vannak; így pl. a hypertoniát ischaemiás szívbetegség vagy postinfarctusos állapot, supraventricularis tachyarrhythmia vagy szívelégtelenség kíséri.

Az ASCOT vizsgálat után a sztatinkezelés rutinszerű alkalmazása bekerült a nagy kockázatú hypertoniás betegekkel kapcsolatos terápiás ajánlásokba és előtérbe került a kombinációs antihipertenzív és sztatinkezelés már a terápia megkezdésekor történő beállítása, amit jelentősen megkönnyíthet az amlodipin-atorvastatin fix kombinációs készítmény (Caduet) bevezetése (10-12).

Az ACE-gátló perindopril és az új típusú vasodiuretikum indapamid kombinációs kezelés előnyei igazolódtak 2-es típusú diabeteses betegekben az ADVANCE-tanulmányban (13) és a nagyon idős hypertoniás betegekben a HYVET-tanulmányban (13).

Legújabban az ACE-gátló+kalciumantagonista kombinációnak az ACE-gátló+thiazid diuretikum kombinációval szembeni előnyeit az ACCOMPLISH-vizsgálat bizonyította (7).

A 11 642, átlagosan 68 éves hypertoniás, 60%-ban diabeteses betegben végzett vizsgálatot idő előtt le kellett állítani, mivel az ACE-gátló + kalciumantagonista kombináció 20%-kal jobban csökkentette a primer cardiovascularis végpont kockázatát (p=0,002), miközben a vizsgálat során elért vérnyomás gyakorlatilag nem különbözött a két csoportban. A vizsgálat másik igen jelentős eredménye az volt, hogy a betegek >70%-ában sikerült elérni a <140/90 Hgmm-es vérnyomáscélértéket, míg a nagy antihipertenzív tanulmányok történetében először a diabeteses és a krónikus nephropathiás alcsoportban 43, illetve 40%-ban a <130/80 Hgmm értéket. A vizsgálók ezt a fix antihipertenzív kombinációs terápia kezdettől történő alkalmazásával és a gyógyszerdózisok erélyes titrálásával magyarázták. Az ACCOMPLISH-tanulmány erős evidenciát szolgáltatott a fix kombinációs kezdő terápia mellett. Továbbá az a tény, hogy az ACE-gátló+kalciumantagonista kombináció egyértelműen kedvezőbbnek bizonyult az ACE-gátló+thiazid diuretikum kombinációval szemben várhatóan az ARB-alapú fix kombinációkra is vonatkozik.

Milyen társbetegség esetén melyik kombinációt?

Az ischaemiás szívbetegség krónikus stabil angina pectorisos formája esetén a béta-blokkolók mellett a kalciumantagonisták és az ACE-gátlók (ramipril és perindopril adásával vannak evidenciák) ajánlottak. Lezajlott szívinfarktus esetén ACE-gátlók, ARB-k, béta-blokkolók és aldoszteronantagonisták kombinált adása ajánlott. Az ONTARGET tanulmány bizonyította, hogy ARB telmisartan ekvivalens az ACE-gátló ramiprillal (15).

Társuló szisztolés szívelégtelenség esetén a béta-blokkolók, ACE-gátlók, ARB-k, az aldoszteronantagonisták és a diuretikumok kedvező hatása bizonyított.

Perifériás verőérbetegségesetén az ACE-inhibitorok adása javítja a cardiovascularis kockázatot, az ACE-gátlók és a kalciumantagonisták javítják az endothelfunkciókat és a vascularis remodellációt. Ezenkívül amennyiben nincs kritikus végtag-ischaemia, akkor a béta-blokkolók is ajánlottak (főleg a vasodilatator típusúak).

Aorta-aneurysma esetén elsősorban a béta-blokkolók, az ACE-gátlók vagy ARB-k és a nem dihidropiridin kalciumantagonisták ajánlottak, mivel ezek nem fokozzák a pulzatorikus áramlást.

Az ischaemiás cerebrovascularis események elsődleges megelőzésére a kalciumantagonisták, a thiazid diuretikumok és az ARB-k, szekunder prevenciójukra a thiazid diuretikumokkal és az indapamiddal, valamint ezek és a renin-angiotenzin-rendszer blokkolóival történő kombinációjukkal (eprosartan, perindopril és a ramipril esetében) vannak evidenciák.

Társuló akut ischaemiás stroke esetén amennyiben a vérnyomás csökkentése szükséges a parenterális készítmények adását követően (urapidil) elsősorban az ARB-k alkalmazásával vannak kedvező morbiditási és mortalitási adatok (candesartan). Akut haemorrhagiás stroke esetén a vérnyomást általában parenterális vérnyomáscsökkentő kezeléssel 150 Hgmm-es célérték alá ajánlott csökkenteni a haematoma progressziójának megelőzése érdekében.

Metabolikus szindrómábanaz antihipertenzív terápia célja, hogy ne rontsa, hanem javítsa a szindróma egyéb komponenseit. Az antihipertenzív kezelés során a diuretikumok és a hagyományos béta-blokkolók kombinált adásának kerülése javasolt a metabolikus mellékhatások potencírozása miatt. Az ACE-gátlók vagy az ARB-k, valamint ezek kalciumantagonistával való kombinációja egyértelműen csökkenti az új keletű 2-es típusú diabetes kockázatát a béta-blokkoló+diuretikum kombinációval szemben. Béta-blokkoló-kezelés azonban gyakran szükséges a fokozott szimpatikus tónus vagy egyéb kardiovaszkuláris társbetegségek miatt. Ilyenkor elsősorban a vasodilatator béta-blokkolók (carvedilol, nebivolol) javasoltak, amelyek a hagyományos béta-blokkolókhoz képest javítják az inzulinszenzitivitást, a dysglykaemiát, és a dyslipidaemiát sem rontják. Amennyiben a szigorú célérték (<130/80 Hgmm) eléréséhez további gyógyszerek kombinációja szükséges, akkor az alfa1-blokkolók és az imidazolin I₁ agonisták preferálandók, mivel ezek különösen javítják az inzulinérzékenységet és az alfa-blokkolók az antihipertenzív szerek közül egyedüliként a dyslipidaemiát is kedvezően befolyásolják.

2-es típusú diabetes kifejlődése esetén a szigorú vérnyomáskontroll elérése érdekében elsősorban ACE-gátló vagy ARB adása ajánlott. A célérték eléréséhez általában 2-4 gyógyszer kombinált alkalmazására van szükség. A gyakori só- és vízretenció miatt a kombinációs kezelés során a kis dózisú diuretikum adása is ajánlott, különösen az indapamid adása nem jár kedvezőtlen metabolikus következményekkel. A kalciumantagonisták adása ugyancsak gyakran szükséges, mivel a leghatékonyabb antihipertenzív szereink.

A diabeteses nephropathia legkorábbi manifesztációja a microalbuminuria (30-300 mg/nap), amely szoros összefüggést mutat mind a cardiovascularis kockázattal, mind a renalis betegség progressziójával. Az albuminuria csökkentése együtt jár a cardiovascularis kockázat csökkentésével. A hypertonia, különösen a nocturnalis szisztolés vérnyomásemelkedés fokozódó albuminuriával jár együtt és az emelkedett vérnyomás csökkentése lassítja a diabeteses nephropathia progresszióját. Manifeszt diabeteses nephropathia esetén a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm-ig történő csökkentése javította mind a renalis, mind a cardiovascularis túlélést. A diabeteses nephropathia kialakulásában az intraglomerularis hypertoniának és a következményes hyperfiltratiónak van alapvető szerepe, ezért az ACE-gátlók, az ARB-k és a legújabb direkt renininhibitorok (aliskiren) részesítendők előnyben, amelyek a legjobban csökkentik az intraglomerularis nyomást.

1-es típusú diabetesesetén az ACE-gátlók kedvező hatása nemcsak hypertoniás nephropathiás, hanem normotenzív microalbuminuriás és normoalbuminuriás stádiumban is igazolódott. 2-es típusú diabetes esetén az ACE-gátlók és az ARB-k hasonló nephroprotectiv hatásúak normotenzív betegekben. Microalbuminuria vagy macroalbuminuria esetén az ARB-k adásával igazolódott a végstádiumú veseelégtelenség kockázatának csökkenése, de ACE-gátlókkal nincs nagy kontrollált ilyen irányú tanulmány. Egy korai nephropathiásokban végzett 5 éves követési idejű tanulmány azonban nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget az ACE-gátló és az ARB hatása között a renoprotectio (proteinuria csökkentése és a GFR-csökkenés mérséklése) tekintetében (DETAIL tanulmány, 16). A placebokontrollos vizsgálatok összehasonlítása alapján ugyancsak a két gyógyszercsoport azonos renoprotektív hatása valószínűsíthető. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre az ACE-gátlók és az ARB-k, a direkt renininhibitorok és az ARB-k kombinációjának előnyös hatásáról, valamint a szupramaximális dózisú ARB-k renoprotektív hatékonyságáról diabeteses nephropathia esetén. Diabeteses nephropathiában a szigorú vérnyomáscélértékek elérése érdekében csaknem mindig legalább 3-4-es antihipertenzív kombináció szükséges. A második szer általában diuretikum, a harmadik pedig kalciumantagonista vagy béta-blokkoló. Az aldoszteronantagonisták óvatos adásával (hyperkalaemia veszélye) ugyancsak kedvező tapasztalatok vannak.

Nem diabeteses nephropathia esetén (hypertoniás nephrosclerosis, glomerulonephritis, polycystás betegség stb.) esetén hasonló megfontolások érvényesek, mint diabeteses nephropathiában, azzal a különbséggel, hogy az ARB-kel jelenleg még nem áll rendelkezésre randomizált, kontrollos vizsgálat.

Mindezek alapján a fokozott kockázatú, társbetegségekkel szövődött hypertoniás betegek antihipertenzív kezelésénél a legfontosabb a szigorú célértékek elérése. Komoly jelentősége van annak, hogy ilyenkor lehetőség szerint már a terápia megkezdésekor fix kombinációs készítményeket alkalmazzunk, de a vizsgálatok szerint ilyenkor az egyes kombinációk sem azonos értékűek.

Dr. Alföldi Sándor
Főv. Szent Imre Kórház
Kardiometabolikus Centrum
1115 Budapest, Tétényi út 12-16.
e-mail: sandor.alfoldi@gmail.com