Témakörök

Bejelentkezés

Bejelentkezéshez adja meg előfizetői kuponját az alábbi linkre kattintva:

E-kupon

Kapcsolódó oldalak:

• Orvosikonferencia.hu
• Lélekben Otthon

Keresés

Lapszámok > II. évfolyam (2009) > 1. szám

Genetikai vizsgálat orális antikoaguláns- és clopidogrel-kezelés esetén

Az orális antikoaguláns szerek terápiás hatásában észlelt egyéni variabilitás egy jelentős része genetikai faktorokra vezethető vissza. A leggyakrabban használt antikoaguláns szereket metabolizáló cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) enzimet érintő egyes, az enzim csökkent funkciójával járó polimorfizmusok jelenléte esetén csökken az antikoaguláns szerek hepatikus metabolizációja. Utóbbi miatt fenti polimorfizmusokat hordozó betegeknél nő az antikoaguláns szer iránti érzékenység, nehezebb az antikoagulálás stabil szintjének beállítása, valamint nagyobb az antikoaguláns-terápia melletti vérzésveszély is. Fentiekhez hasonlóan az antikoaguláns gyógyszerek közös támadáspontjaként gátolt K-vitamin epoxid reduktáz (VKORC1) enzim egyes polimorfizmusainak jelenléte fokozottabb antikoaguláns-érzékenységgel, kisebb terápiás dózisigénnyel és magasabb vérzéses rizikóval jár. Mindezek ellenére kezdeti klinikai vizsgálatok, melyek közül legtöbbet warfarinnal végeztek, még nem igazolták egyértelműen, hogy a genotípus alapú antikoaguláns-dózisbeállítás klinikailag releváns előnyökkel jár.

Hasonlóképpen genetikai faktorok játszanak jelentős szerepet a kiemelt jelentőségű thrombocytaaggregáció-gátló szer, a clopidogrel hatásában észlelt egyéni variabilitást illetően is. A "pro-drug" clopidogrelt aktiváló cytochrom P450 rendszer CYP2C19 enzimében észlelt, egyes esetekben "null-allélhez" és inaktív fehérjéhez vezető polimorfizmusok esetén alacsonyabb a clopidogrel aktív metabolitjának szintje, valamint csökkent a maximális thrombocytaaggregáció-gátlás mértéke is. Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy ezen CYP2C19 allélvariánsok jelenléte klinikai szempontból is jelentős, hiszen a hordozókban gyakoribb a perkután coronariaintervenciók után kialakuló stentthrombosis és a következményes adverz klinikai események bekövetkeztének valószínűsége.

Kulcsszavak: orális antikoaguláns-terápia, polimorfizmus, clopidogrel

BEVEZETÉS

A humán genom project komplettálása a teljes humán genom szekvenciájának meghatározásával annak az ígéretét teremtette meg, hogy az orvosi gyakorlat az egyén öröklött genetikai jellegei alapján "individualizált medicinává" alakítható át. Az egyik legígéretesebb és legvalószínűbb tere ennek az "individualizált medicinának" a farmakogenetika, az a megközelítési mód, hogy genetikai tényezők alapján következtessünk arra, hogy egy adott betegnél milyen gyógyszerelést érdemes alkalmazni, mennyi legyen az alkalmazott gyógyszer dózisa, milyen terápiás hatás várható az alkalmazott gyógyszertől, vagy milyen esetleges mellékhatásra és gyógyszerinterakcióra lehet számítani.

Fentieket példázza az orális antikoaguláns és clopidogrel terápiával kapcsolatos szemléletváltás, melyet jelentősen befolyásoltak a molekuláris genetikai kutatások által az elmúlt években szolgáltatott új ismeretek.

ORÁLIS ANTIKOAGULÁNS-TERÁPIA

Az orális antikoaguláns- (OA-) terápia rendkívül hatásosnak bizonyult thrombosissal és thromboemboliával járó kórképek (mélyvénás thrombosis, pulmonális embolia, stroke, pitvarfibrilláció, műbillentyű-implantáció, szívüregi thrombosis, csökkent balkamra-funkció stb.) kezelésében és megelőzésében. A meggyőző klinikai eredmények ellenére az OA-kezelés a vérzéses szövődmények jól ismert kockázatával jár, ami limitálja alkalmazhatóságát, különösen az idősebb betegpopulációban. A vérzés szempontjából különböző klinikai rizikófaktorokat azonosítottak, úgy mint kor, női nem, gyógyszer-interakciók és korábbi vérzés előfordulása, de az utóbbi időben újabb, genetikailag determinált rizikófaktorok váltak ismertté.

Az orális antikoagulánsok közül a legismertebb és leggyakrabban használt szerek a warfarin (WA) és az acenocoumarol (AC). A warfarin használata, bár világszerte hozzáférhető, leginkább Észak-Amerikában, Ázsiában és az Egyesült Királyságban terjedt el, míg az acenocoumarolt főként Európában használják. Mind a WA, mind az AC racemát vegyület, melyek közül az S-enantiomer rendelkezik a legpotensebb antikoaguláns aktivitással. Mindkettő hatásmechanizmusa a K-vitamin epoxid reduktáz (VKOR) gátlása, mely az inaktív (redukált) K-vitamint oxidálja vissza aktív K-vitaminná, ami a K-vitamin-dependens alvadási faktorok aktiválásában vesz részt.

CYP2C9 és orális antikoaguláns terápia

Az orális antikoagulánsokat a máj cytochrom P450 rendszere metabolizálja, a legaktívabb S-warfarint a cytochrom P450 2C9 (CYP2C9), az R-warfarint a CYP3A4, CYP2C19 és CYP1A2. Az acenocoumarol szempontjából a CYP2C9 tűnik a legfontosabb metabolizáló enzimnek, és ez a warfarinnál kifejezettebb CYP2C9 dependens clearance felelős az AC időben rövidebb hatásáért.

A CYP2C9 enzim normális variánsa a CYP2C9*1-gyel jelölt "vad" típusú variáns. Két főbb CYP2C9-deficiens funkcionális variánst írtak le az 1990-es években: a CYP2C9*2-t, melyben egy pontmutáció következményeként a fehérje 144-es pozíciójában arginin helyett cystein található (Arg144Cys) (1) és a CYP2C9*3-at (2), ahol a protein 395-ös pozíciójában izoleucin helyett leucin van (Ile359Leu, lsd. 1. táblázat). Fentieken kívül összesen mintegy 34 CYP2C9 variáns ismert (részletesen lsd. http://www.cypalleles.ki.se). Mind a CYP2C9*2, mind a CYP2C9*3 variánsról hamarosan kiderült, hogy jelenlétük esetén csökkent S-warfarin clearence észlelhető, mely következtében a mutáns variánsokat hordozó betegek warfarinigénye alacsonyabb (3). Utóbbi megfigyelést AC kapcsán is leírták (4), itt kizárólag a CYP2C9*3 variáns jelenléte tűnik fontosnak, a CYP2C9*2 kevésbé. A CYP2C9 polimorfizmusok jelenléte leginkább kaukázusi rasszban kifejezett, hisz bennük a CYP2C9 deficiens allélek előfordulási aránya mintegy duplája más etnikai csoportokban észleltekhez képest (10% és 8% a CYP2C9*2 és a CYP2C9*3 allélokat illetően a kaukázusi rasszban) (5).

A CYP2C9-dependens farmakogenetikai hatásnak a következő klinikai relevanciái ismertek:

1. CYP2C9 genotípus és napi OA dózis. 1999-ben Aithal és mtsai közölték, hogy a CYP2C9*2 és/vagy a CYP2C9*3 allélokat hordozó betegek sokkal kisebb napi warfarinadagokat igényelnek terápiás szintű antikoagulálásuk fenntartásához (6). Hasonló adatokat közöltek acenocoumarollal kapcsolatban is (7).

2. CYP2C9 genotípus és az antikoaguláns terápia beállításának ideje. Aithal és mtsai írták le, hogy a CYP2C9 deficiens allélt hordozókban nehezebben, hosszabb idő alatt állítható be az antikoagulálás stabil szintje (6), amit AC-lal kapcsolatban is észleltek (8).

3. CYP2C9 genotípus és a vérzéses rizikó. Fentiek következményeként kimutatták, hogy a CYP2C9 allélvariánst hordozókban 3,68-szor magasabb a major vérzés bekövetkeztének esélye, mint a nem hordozókban (6). Ez a veszély az OA-terápia bevezető fázisában a legnagyobb, ahol mintegy 5,3-szoros a rizikó, míg stabil antikoagulálás mellett is 2,2-szeres a vérzés bekövetkeztének esélye (9). Hasonló eredményeket észleltek acenocoumarol kapcsán (6< INR értékek kialakulása és vérzéses szövődmények száma) a CYP2C9 allélvariánst hordozókban (10).

VKORC1 és antikoaguláns terápia

A K vitamin biológiailag hatásos, aktív formába való átalakítását a K-vitamin epoxid reduktáz (VKOR) végzi, melyet a VKORC1 gén kódol. A gént érintő mutációkon kívül, melyeket warfarinrezisztens családokban írtak le (11), a génben számos polimorfizmus található, melyek szignifikánsan befolyásolják az OA-érzékenységet (12, 13). A VKORC1 polimorfizmusok az összes OA hatását egyformán befolyásolják. A gén "A" haplotípusa, melyet több kapcsolt polimorfizmus határoz meg, áll kapcsolatban az OA-túlérzékenységgel. A csökkent VKORC-expresszióhoz vezető "A" haplotípust két polimorfizmus (-1639G>A, rs9934438 vagy 1173C>T, rs17878363) jelzi "tag"-ként, ami az "A" haplotípus azonosítására használható fel a gyakorlatban. Az "A" haplotípus gyakori a kaukázusi rasszban (42%), és még gyakoribb ázsiaiakban. A CYP2C9-hez hasonlóan a VKORC1-polimorfizmusnak három klinikai relevanciával bíró vetülete van:

1. VKORC1 és az OA napi dózisa. Schwartz és mtsai közölték, hogy a VKORC1 "A" haplotípus nagyobb INR-emelkedéssel, következésképp alacsonyabb warfarindózis szükségességével jár (14). Nagy számú betegcsoporton azt találták, hogy a VKORC1 "A" allél jelenléte esetén 28%-kal csökkentendő a warfarin dózisa. A acenocoumarollal kapcsolatban hasonló adatok ismertek (15).

2. VKORC1 és az antikoaguláns terápia beállításának ideje. A VKORC1 A/A haplotípusú betegek 2,4-szer rövidebb idő alatt érik el a terápiás INR-szintet, de kétszer több időt töltenek túlzottan antikoagulált, 4-es INR feletti tartományban is (14), nehezebb őket beállítani.

3. VKORC1 és a vérzéses rizikó. A VKORC1 "A" allélja fontos rizikófaktor vérzés szempontjából antikoagulált betegekben (14). A vérzéses rizikó emelkedését elsősorban a kezelés első hónapjában lehetett észlelni. Utóbbit acenocoumarol-kezelés kapcsán is észlelték (16).

Framakogenetika-alapú dózisalgoritmusok

Az OA terápia beállítását segítő algoritmusok tradicionálisan olyan klinikai paramétereken alapultak, mint az INR-célérték, a beteg életkora, korábbi vérzés jelenléte, az OA indikációja, társuló betegségek és esetleges gyógyszer-interakciók. Tekintettel arra, hogy a CYP2C9 és VKORC1 polimorfizmusok az OA válasz egyéntől függő variabilitásának 35-50%-ért lehetnek felelősek, a dózisalgoritmusokba hamar beépítették a genotípus-információkat is. Az egyik ilyen, a CYP2C9 és VKORC1 genotípusadatokon kívül klinikai adatokat is figyelembe vevő algoritmus a warfarinhatás variabilitásának 53-54%-áért volt felelőssé tehető, és prospektív módon validálták nagy számú betegcsoporton (17). Az algoritmus on-line is elérhető a www.warfarindosing.org honlapon. Acenocoumarollal kapcsolatban hasonló dózisalgoritmust még nem dolgoztak ki.

Farmakogenetikus prospektív randomizált vizsgálatok

Sajnálatos módon csak három, kis esetszámú randomizált vizsgálat történt annak igazolására, hogy a farmakogenetikai alapú OA-dozírozás a klinikumban jól használható, az csökkentheti az OA beállításának idejét vagy a vérzéses szövődmények számát. Az első ilyen vizsgálat, mely mindössze 38 beteget vizsgált, egy "pilot" vizsgálat volt, mely a CYP2C9 genotipizálás alkalmazhatóságát vizsgálta (18). A genotípus alapján dozírozott betegekben 2, a standard algoritmus alapján dozírozott betegekben 6 warfarinhoz köthető szövődményt észleltek, de ez a kis esetszám miatt statisztikailag nem volt értékelhető. A második vizsgálat (a Couma-Gen tanulmány) 206 beteget vizsgált, akiknél standard, ill. genotípus-alapú WA-dozírozás történt (19). A genotípus-alapú dozírozás során szignifikánsan kisebb és kevesebb dózismódosításra volt szükség. Mindazonáltal a tanulmány elsődleges célját, azt, hogy a genotípusalapon titrált betegek 50%-kal kevesebb időt töltenek INR-céltartományon kívül, nem tudta igazolni (genotípus-alapú dozírozás során ez 30,7%, standard dozírozás alatt ez 33,1% volt), alcsoport-analízis alapján viszont a többszörös variánst hordozókban szignifikáns különbség volt fenti paraméterben (29% vs. 39%, p=0,03). A vérzéses szövődmények számában szignifikáns különbséget nem tapasztaltak. A harmadik tanulmányban 96 standard módon titrált és 95 genotípusalapon (csak a CYP2C9 genotípust véve alapul) titrált beteget hasonlítottak össze (20). Mind a terápiás INR-tartományt, mind a stabil antikoagulált állapotot hamarabb érték el a genotípusalapon titrált betegek (2,73 ill. 18,1 nappal hamarabb). A INR-céltartományon belül töltött idő (80,4% vs. 63,4%), valamint a minor vérzések előfordulása is (3,2% vs. 12,5%) szignifikánsan különbözött a genotípusalapon titrált betegek javára.

Meglepő lehet, hogy bár meggyőző kutatási adatok szólnak amellett, hogy a CYP2C9 és VKORC1 genotípusok a warfarinterápia variábilitásának 50%-áért is felelőssé tehetők, kevés számú és nem egyértelműen meggyőző klinikai kutatási adatok állnak rendelkezésre a témában. Ennek részben oka a VKORC1 és polimorfizmusainak nemrégi, 2005-ös azonosítása, melyre adaptált prospektív klinikai vizsgálatok jelenleg is folyamatban vannak (részletesen lsd. www.clinicaltrials.org). Egy másik ok, hogy a klinikai vizsgálatok egy lényegi végpontja a major vérzéses szövődmények arányának csökkentése lenne, ez a végpont viszont relatíve ritka (kb. 1%), melyet csak ezres nagyságú betegpopulációban lehetne igazolni. Egy harmadik ok lehet, hogy a klinikai vizsgálatokban alkalmazott randomizációhoz rendkívül gyors genotipizálás szükséges, mely jelenleg általában egyetemi centrumokban érhető csak el. Fentieken túl a randomizált vizsgálatoknak még egy további fontos kérdésre is választ kell adniuk, nevezetesen, hogy a szubterápiás dozírozásra és következményes thromboemboliás szövődményekre hatással van-e egy esetleges genotípus-alapú dozírozási regimen.

Összefoglalva, meggyőző adatok állnak rendelkezésre arról, hogy a CYP2C9 és VKORC1 genotípus jelentősen befolyásolja egy adott egyén OA-terápiára adott válaszkészségét. Mindazonáltal, a legtöbb adat kizárólag warfarinnal kapcsolatban áll rendelkezésünkre, és még a warfarinnal kapcsolatban sincs egyértelmű klinikai bizonyíték a szisztémás, minden OA-terápiára kerülő beteg genotipizálása mellett. A végső választ a jelenleg is folyó prospektív klinikai vizsgálatok fogják megadni, előbb a warfarin, majd esetlegesen acenocoumarol esetében. Addig is, a rutinszerű genotipizálás klinikai haszna OA bevezetése előtt nem látszik egyértelműen alátámasztottnak, problémás esetekben (feltételezett OA-rezisztencia, non-reszponzió, stb.) jön csak szóba.

Clopidogrel

A clopidogrel az egyik leggyakrabban alkalmazott thrombocytaaggregáció-gátló (TAGG) szer, mely az aszpirinnel együtt kettős TAGG kezelés formájában az akut coronariaszindróma mindegyik formájában alkalmazandó, különösen, ha percutan coronariaintervenció (PCI) történik, stentimplantációval. A standard terápiaként szekunder prevencióban alkalmazott aszpirin helyett is clopidogrel indikált, amennyiben aszpirin nem adható (pl. dokumentált ASA-allergia, ASA-rezisztencia, igazolt ASA-non-reszponzió, valamint ASA adása mellett kialakult gastrointestinalis vérzés, ASA-indukálta asthmaroham esetén). Fenti alkalmazás mellett számos neurológiai és érsebészeti indikációs területe is ismert (ischaemiás eredetű cerebrovascularis betegség, perifériás érbetegség stb.).

Kísérletes és klinikai adatok igazolják, hogy a clopidogrel farmakodinámiás hatása kifejezett variabilitást mutat, a betegek 20-40%-a non-responder, gyenge-responder vagy rezisztens a clopidogrellel szemben, melyet az ADP-indukált thrombocytaaggregáció-gátlás alacsony szintje jellemez (21). Utóbbi hátterében számos faktort azonosítottak, melyek közül némely az adott beteghez kapcsolódó intrinsic faktor (pl. compliance, metabolizmus, diabetes, obezitás, dohányzás, dyslipidaemia stb. jelenléte), míg más magához a gyógyszerhez köthető faktor (dózis, kölcsönhatás más gyógyszerekkel). A gyógyszerhatás változékonysága klinikailag releváns probléma, hiszen ezen egyéneknél az adverz kardiális események (stentthrombosis, reinfarktus és következményes mortalitásnövekedés) rizikója szignifikánsan megnő.

A clopidogrel egy önmagában hatástalan "pro-drug", melyet szintén a hepatikus cytochrom P450 (CYP) rendszer alakít át egy kétlépcsős oxidációs folyamaton keresztül az aktív thiol metabolittá, mely irreverzibilisen gátolja a thrombocyta adenozin difoszfát (ADP) P2Y12 receptorát. Ebben a kétlépcsős metabolizációban a hepatikus CYP rendszer CYP2C19, 3A4/5, 1A2, 2B6 és 2C9 enzimei vesznek részt. A hepatikus CYP rendszer katabolikus aktivitásában megnyilvánuló változékonyság befolyásolja a clopidogrel aktív metabolittá való átalakítását, mely következményeként megváltozik a gyógyszer farmakodinámiája.

CYP2C19-polimorfizmusok és clopidogrel-metabolizáció

A clopidogrel farmakodinámiáját befolyásoló egyik legfőbb tényező a CYP rendszer enzimeit kódoló és megváltozott enzimaktivitásban megnyivánuló különböző genetikai polimorfizmusok jelenléte. Az egyik kulcsfontosságú, a CYP2C19 enzimet kódoló génben pl. több mint 20 ilyen polimorfizmus jelenlétét írták le (2. táblázat, részletesen lsd. http://www.cypalleles.ki.se). Ezen polimorfizmusok hatása egyes esetekben "null allél" kialakítása, mely biológiailag inaktív fehérje keletkezéséhez és következésképp az enzimaktivitás teljes elvesztéséhez vezet. Az egyik ilyen legismertebb és legfontosabb polimorfizmus a gén 681-es pozíciójában meglévő guanin/adenin polimorfizmus (CYP2C19 681G>A), ahol a normál, "vad" típusú allél esetén a 681-es pozícióban guanin, míg a mutáns allél esetén adenin található (22), ez utóbbit CYP2C19*2 allélnak szokás jelölni. A mutáns allél "null allél"-ként funkcionál, egy splice site variánst kódol, melyről nem íródik át funkcionális fehérje és a teljes CYP2C19 enzimaktivitás elveszik. A CYP2C19*2 variáns nem ritka, kaukázusi populációkban 15-25%-os gyakorisággal, míg ázsiai populációkban 50% feletti gyakorisággal is előfordulhat. Más polimorfizmusok szintén a teljes enzimaktivitás elvesztésével járnak, mint pl. a CYP2C19 636G>A polimorfizmus (23), ahol egy stop kodon aktiválódik (Trp212X, CYP2C19*3). Más esetekben az enzimaktivitás szintje csökken jelentős mértékben (pl. CYP2C19*8).

Mega és mtsai igazolták, hogy a CYP2C19 "null allélt" hordozókban a clopidogrel aktív metabolitjának szintje mintegy 30%-kal alacsonyabb, mint a normál allélt hordozókban, valamint a maximális thrombocytaaggregáció-gátlás mértéke is szignifikánsan alacsonyabb, mint a normális kontrollokban (24).

CYP2C19 polimorfizmus klinikai vizsgálatokban

Fenti polimorfizmusok, közöttük a kiemelt fontossággal bíró CYP2C19 génben meglévő "null allél" polimorfizmusok hatását már számos klinikai tanulmányban vizsgálták, melyek mind azt bizonyítják, hogy fenti "null allél" polimorfizmusoknak nemcsak metabolikus szinten megnyilvánuló, hanem prognosztikus szempontból is fontos jelentőségük van.

Sibbing és mtsai 2485 stentimplantáción átesett beteget (akiket az ISAR-REACT, az ISAR-SMART2, az ISAR-SWEET és az ISAR-REACT 2 vizsgálat keretében randomizáltak) vizsgáltak, akik telítő dózisként 600 mg, fenntartó dózisként 75 mg clopidogrelt kaptak perkután intervenció és stentimplantáció kapcsán (25). A betegeket genotipizálva 73% CYP2C19 normál homozigóta egyént, 25% CYP2C19*1/*2 mutáns heterozigótát és 2% CYP2C19*2/*2 mutáns homozigótát találtak. A procedúrát követő 30 napon belüli definitív stentthrombosist tekintve elsődleges végpontnak azt mutatták ki, hogy míg a CYP2C19 gén normál variánsát hordozókban 0,4%-ban, addig a CYP2C19*2 null allélt hordozókban 1,5%-ban fordult elő stentthrombosis (hazard ratio, HR: 3,81, 95% CI 1,45-10,02). A stentthrombosis rizikója a CYP2C19*2/*2 homozigótákban volt a legmagasabb (2,1%). Multivariáns analízissel a CYP2C19*2 allél jelenléte a 30 napon belüli stentthrombosis kialakulása szempontjából független prediktornak bizonyult. Az ST-elevációs infarktus (STEMI) szintén szignifikánsan gyakoribb volt a CYP2C19*2 allélt hordozókban (0,5% vs. 1,5%, p=0,02), ugyanúgy, mint az ischaemiás stroke előfordulása (0% vs. 0,6%, p=0,001).

Collet és mtsai 259 fiatal, 45 éves kor előtt myocardalis infarktuson átesett és legalább egy hónapig clopidogrelt szedett beteget követtek (26). Elsődleges közös végpontnak a clopidogrelkezelés alatti mortalitás, myocardialis infarktus és urgens coronaria-revaszkularizáció bekövetkeztét, másodlagos végpontnak az angiographiával igazolt stentthrombosist tekintették. A normál genotípusú betegek 5,9%-ban (2,89/100 betegév), a CYP2C19*2 hordozókban 20,5%-ban (10,90/100 betegév) észleltek elsődleges végpontot (HR: 3,69, 95% CI 1,69-8,05). Stentthrombosis a normál genotípusú betegek 2,1%-ában, a CYP2C19*2 allélhordozók 10,9%-ában fordult elő (HR: 6,02, 95% CI 1,81-20,04). Multivariáns analízissel csak a CYP2C19*2 allélvariáns hordozása bizonyult független prediktornak a cardiovascularis események szempontjából.

Simon és mtsai 2208 akut szívinfarktuson átesett és clopidogrel-kezelést kapott beteget tanulmányoztak (27). Az utánkövetési idő alatt 225 haláleset és 94 nem fatális MI és stroke fordult elő. Az összmortalitás, nem halálos MI és stroke előfordulása szignifikánsan magasabb volt bármely kettő CYP2C19 "null allél" (*2, *3, *4, *5) hordozása esetén (21,5% vs. 13,3%, HR: 1,98, 95% CI 1,1-3,58). A hatás még kifejezettebb volt abban az 1535 betegben, akikben PCI történt a hospitalizáció ideje alatt (HR: 3,58, 95% CI 1,71-7,51).

Hasonló eredményeket közöltek a TRITON-TIMI 38 vizsgálat clopidogrel-ága betegpopulációjának analízisénél (24). A cardiovascularis mortalitás, myocardialis infarktus, stroke végpontja szignifikánsan gyakoribb volt a CYP2C19 "null allélt" hordozók esetén (12,1% vs. 8%, HR 1,53, 95% CI 1,07-2,19), a stentthrombosis gyakorisága pedig mintegy háromszorosára nőtt (2,6% vs. 0,8%, HR: 3,09, 95% CI 1,19-8,0)

Mindezek alapján igazoltnak látszik, hogy a CYP2C19 genotípus fontos és klinikailag releváns tényező a clopidogrel-hatás variabilitásának meghatározásában. Joggal vetődik fel a kérdés, hogy szükséges-e tehát genetikai szűrés clopidogrel-kezelés előtt? Maga a genotipizálás technikailag megoldható, egy perifériás vérmintából DNS extrahálható, és a genotipizálás elvégezhető. Technikailag erre több lehetőség is van, egyes metodikák már automatizáltak is, részben már kereskedelmi forgalomban is hozzáférhetőek (pl. az FDA által jóváhagyott AmpliChip P450 Test, Roche Molecular Systems, Inc.). A genetikai vizsgálat értékét azonban szűkíti, hogy jelenleg még nincsen azonnali, "point-of care" diagnosztikára lehetőség, ami akut esetekben lenne fontos, amikor is a stentthrombosis veszélye a legnagyobb. A kérdés egyik másik vetülete, hogy klinikai bevezetés előtt állnak olyan szerek, mint. pl. a prasugrel, mely sokkal effektívebben alakul át aktív metabolittá, mint a clopidogrel, és ezt a folyamatot a CYP2C19 genotípus érdemben nem befolyásolja. Klinikai vizsgálatok folynak olyan szerekkel, mint pl. a ticagrelor és cangrelor, melyek reverzibilis P2Y12 antagonisták és nem metabolikusan aktiválódnak. Utóbbi szerek a jövőben megoldást nyújtanak a clopidogrel non-reszponzió klinikai problematikájára. Mindaddig a clopidogrel-metabolizáló enzimek genotipizálása abban az esetekben ajánlható, ahol a jelenlegi ajánlások a thrombocyta-aggregometriát (bár IIb ajánlással és C evidenciaszinten) ajánlják (28), nevezetesen olyan intervenciók esetén, ahol egy esetleges stentthrombosis klinikai következménye katasztrofális, esetlegesen halálos lehet (pl. bal közös törzs intervenciók, ill. "last remaining artery" intervenciók esetén). Ide sorolhatóak azok a többér-angioplasztikák is, ahol több ágon, többszörös gyógyszerkibocsátó stent implantációt végeznek, vagy olyan graftintervenciók, melynél utolsóként megmaradt grafton végeznek beavatkozást.

Mit lehet tenni, hogyha "rossz" genotípust észlelünk? Erre vonatkozóan megbízható klinikai adatok még nem állanak rendelkezésre, jelenleg is számos tanulmány folyik, melyek elsősorban a clopidogrel nagyobb telítő és fenntartó dózisának klinikai végpontokra vonatkozó hatását vizsgálják. A clopidogrel nagyobb dózisban (150 mg fenntartó dózis) való alkalmazása igazoltan hatásosabb thrombocytaaggregáció-gátláshoz vezet (29), de hogy ennek egyértelmű klinikai haszna van-e, még kérdéses. Mindazonáltal jelen ajánlások IIb osztályú, C evidenciaszintű ajánlással 150 mg clopidogrel fenntartó dózist javasolnak abban az esetben, amennyiben a thrombocytaaggregáció-gátlás szintje nem megfelelő (28), mint ahogy az a "rossz" genotípust hordozókban feltételezhető. A jövőben a már korábban említett új thrombocytaaggregáció-gátló szerek alkalmazása hozhat megoldást, melyek közül valószínűleg a prasugrel lesz leghamarabb elérhető.

Dr. Sepp Róbert, prof. dr. Forster Tamás
Szegedi Tudományegyetem, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ

1. táblázat. A CYP2C9 gén fontosabb allélvariánsai

2. táblázat. A CYP2C19 gén fontosabb allélvariánsai