Témakörök

Bejelentkezés

Bejelentkezéshez adja meg előfizetői kuponját az alábbi linkre kattintva:

E-kupon

Kapcsolódó oldalak:

• Orvosikonferencia.hu
• Lélekben Otthon

Keresés

Lapszámok > II. évfolyam (2009) > 1. szám

Az LDL-koleszterin jelentősége a kardiovaszkuláris események gyakoriságának csökkentésében

A szerzők az LDL-koleszterinszint-csökkentés kardiovaszkuláris végpontokra kifejtett hatásának rövid áttekintését adják. Bemutatják azt, hogy mind a primer, mind a szekunder prevencióban alkalmazott kezeléssel elért LDL-koleszterinszint-csökkentés jelentős mértékben javítja a kardiovaszkuláris kimenetelt. Felhívják a figyelmet arra, hogy a kiindulási LDL-koleszterin 50%-ánál nagyobb mértékű redukció az atherosclerosis regresszióját eredményezi, de hangsúlyozzák azt, hogy az 50%-nál nagyobb mértékű csökkentésnél fontosabb az LDL-koleszterinszint abszolút értéke. Ezt követően rámutatnak a nagydózisú statinkezelés kockázatára. Bemutatják a statin+ ezetimib kombinációnak az LDL-koleszterin csökkentésére gyakorolt kedvező hatását és az ezen kombinációval végzett multicentrikus vizsgálatok eredményeit, valamint elemzik ezek hátterét. A közlemény végén felteszik a kérdést, hogy a nagydózisú statinkezelés, vagy a kisdózisú statin+ ezetimib kombináció hasznosabb-e? A nagydózisú statinkezelés során a pleiotróp hatás jelent-e előnyt a kardiovaszkuláris események kimenetele szempontjából?
Kulcsszavak: statin, pleiotróp hatás, ezetimib

Az LDL-koleszterin jelentősége a kardiovaszkuláris prevencióban

A kardiovaszkuláris betegségek hazánkban igen gyakoriak és ezek a betegségek vezetik a morbiditási és a mortalitási statisztikákat, kialakulásukban a lipideltéréseknek nagy jelentősége van. Az LDL-koleszterin csökkentése a major kardiovaszkuláris eseményeket, a nem halálos myocardialis infarctust, a kardiovaszkuláris halálozást és a stroke-ot is csökkenti [1]. Gould és mtsai 62 randomizált lipidcsökkentő tanulmány metaanalízisét elvégezve, melyben mintegy 220 000 egyén adatait dolgozták fel, azt mutatták ki, hogy 1 mmol/l LDL csökkentés az ISZB halálozás 28%-os, az összhalálozás 16%-os csökkenését eredményezi [2]. A primer prevenciós tanulmányok (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, ASCOT, CARDS) szerint a definitív koszorúér-betegséggel nem rendelkező egyénekben alkalmazott lipidcsökkentő kezelés szintén szignifikánsan csökkenti a kardiovaszkuláris eseményeket és az összhalálozást. Ezt erősítette meg 2008-ban a JUPITER vizsgálat is, melyben 20 mg rosuvastatin kezelés hatását vizsgálták a placebóhoz viszonyítva, induláskor egészséges, normál lipidszintekkel, de mérsékelten emelkedett CRP-vel (≥2 mg/l) rendelkezők egyénekben. A bevétel céljából átszűrt, mintegy 90 000 vizsgálati személy közül kb. 18 000, átlagosan 66 éves egyén felelt meg ezeknek a kritériumoknak, akiknek kb. ľ-e túlsúlyos vagy elhízott volt, és 41,4%-ban fordult elő metabolikus szindróma (AHA-kritériumok szerint). A rosuvastatin 1 év után az átlag 2,8 mmol/l-es kiindulási LDL-C-szintet 50%-kal, az átlag 4,2 mg/l-es CRP szintet 37%-kal csökkentette. Az 5 évre tervezett vizsgálatot 1,9 éves közepes követési idő után lezárták a rosuvastatin csoportban jelentkező egyértelmű kedvező hatások miatt. A placebo csoporthoz képest a rosuvastatin a primer végpont esetén (kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos stroke és infarctus, instabil angina, vagy revascularizáció előfordulása) 44%-kal csökkentette a relatív kockázatot. A myocardialis infarctus relatív kockázatának 54%-os, a stroke 48%-os, a revascularizációs beavatkozások és instabil angina miatti hospitalizáció 47%-os, valamint a bármely okból bekövetkezett halál 20%-os redukcióját észlelték. Ez a vizsgálat igazolta, hogy primer prevencióban a jelentős LDL-csökkenés hozzájárul a kardiovaszkuláris megbetegedések és az összmortalitás csökkenéséhez nem hyperlipidaemias, de nagyrészt túlsúlyos/obes, emelkedett CRP szinttel rendelkező egészséges egyénekben [3].

Ugyanakkor a kiindulási kardiovaszkuláris kockázat csökkenésével párhuzamosan egyre kisebb mértékű az így elérhető abszolút haszon (1. ábra), ezért mindenekelőtt az éreseményen már átesett, vagy más ok (pl. diabetes) miatt nagy kockázatú betegeknél kulcsfontosságú és gazdaságos az LDL-koleszterinszint csökkentése.

Az LDL-koleszterinszint csökkentése akut koronária szindrómában

Korábban a lipidcsökkentő kezelést az akut kardiovaszkuláris események lezajlását követően fél évvel kezdték alkalmazni. Elsőként a 16 hetes MI⁠RACL [4] vizsgálatban alkalmazták a nagydózisú atorvastatint az akut koronária esemény kezdetének időszakában és a rekurráló anginák gyakoriságában tapasztalt kedvező eredmények miatt más, hosszabb tanulmányokban is vizsgálták a statinok ezirányú hatását [5]. A PROVE-IT, és más statin vizsgálatok azt bizonyították, hogy jelentős mértékben csökken a kardiovaszkuláris események gyakorisága a nagydózisú statin hatására kialakult LDL csökkentés következtében [6;7]. Hulten és mtsai 13 akut koronária szindrómás tanulmány metaanalízisét elvégezve, mintegy 17 963 beteg adatai alapján, azt mutatták ki, hogy 24 hónapos statinkezelés után 24%-kal csökkent a kardiovaszkuláris halálozás és 32%-kal az ischaemia előfordulása, de az infarktus kockázatának 11%-os csökkenése nem volt szignifikáns. Ezen metaanalízis szerint a halálozást mutató görbék szétválása a két csoport között már a negyedik hónapnál megindult, de csak egy évnél ért el szignifikáns különbséget. A korai intenzív statinkezelésben részesülteknél szignifikánsan nagyobb mértékű LDL-koleszterinszint csökkenést észleltek a kontroll csoporthoz képest [8]. Ezt erősítette meg még két hasonló témájú metaanalízis [8;10] és abban is mindhárom tanulmány eredménye megegyezett, hogy jóllehet az ischemia kockázata már akár néhány hetes kezelés után csökkent, a jelentős kardiovaszkuláris szövődmények kockázatának befolyásolásához hosszabb folyamatos koleszterincsökkentésre volt szükség [9;10], amíg az LDL-koleszterinszint csökkenés hatására a plakk stabilizálódott [11;12]. A fenti vizsgálatok arra hívják fel a figyelmet, hogy az akut történések időszakában elkezdett nagymértékű LDL csökkentés rövid távon főként csak az anginás panaszokra (és a miattuk elvégzett revaszkularizációs beavatkozásokra), hosszú távon viszont a kemény klinikai végpontokra is kedvező hatást gyakorol. Ezen tanulmányok is felvetették azt, hogy a kedvező hatások kialakulásában szerepet játszhat a tartós és jelentős LDL csökkentés hatására létrejövő plakkstabilizáció, illetve regresszió.

Az LDL csökkentés szerepe a plakk-regresszióban

A REVERSAL vizsgálatban 3,85 mmol/l-es kiindu­lási átlagértékek mellett alkalmaztak nagydózisú statinkezelést. Azt tapasztalták, hogy a terápia az LDL-koleszterinszint redukciójával arányosan gá­tol­ta a plakk növekedését, és ott, ahol 50% feletti volt az LDL-koleszterinszint csökkenése, a már ki­fej­lő­dött plakkok regresszi­óját eredményezte [13]. Hasonló eredményről szá­mol­tak be az ASTEROID vizsgálatban rosuvastatin kezelés mellett [14]. Ezen vizsgálatok felvetették azt, hogy ha a lipid­csök­kentő kezelés során plakkregresz-sziót szeret­nénk létrehozni, akkor a kiindulási LDL-kole­szte­rin­szintet legalább 50%-kal kell csökkenteni. A ké­sőb­bi elemzések arra mutat­tak rá, hogy ez nem tel­jesen igaz. Az 50%-os LDL csök­kenés mellett fon­tos az is, hogy milyen LDL szintet érünk el ab­szolút értékben. Kb. 2 mmol/l az az LDL-kole­szte­rinszint, ahol a plakk­regresszió várható (2. ábra).

A nagydózisú statinkezeléssel végzett vizsgálatok felvetették azt, hogy meddig lehet csökkenteni az LDL-koleszterinszintet. Az előbb említett 2 mmol/l-es érték nem afiziológiás-e, hiszen a mai nyugati országokban a lakosság átlag LDL-koleszterinszintje 3,4 mmol/l. A vadászó, gyűjtögető emberek, az újszülött csecsemő vizsgálata során azt találták, hogy a civilizációs ártalomtól mentes egyének esetében ez 1,5 és 2 mmol/l között változik [15]. Ez arra utal, hogy a lipidcsökkentő kezelés során olyan kezelést kell folytatnunk, amellyel ezen civilizációs ártalmat megszüntetjük és így meggátolhatjuk az atherosclerosis kifejlődését. Az LDL csökkenés mértéke és a kardiovaszkuláris események közötti összefüggés szempontjából figyelemre méltó Leeper és mtsainak vizsgálata, melyben 6107 ISZB-ben szenvedő beteget vizsgáltak, akik közül 47%-nak volt diabetes mellitusa és a betegek kiindulási LDL-koleszterinszintje 1,5 mmol/l alatt volt. 2564 beteg 150 napon belül statin terápiában részesült. Átlagosan 2 éves követés után a statint szedők túlélési arányát szignifikánsan magasabbnak találták azokhoz képest, akik statinkezelésben nem részesültek. A vizsgálatuk során arra is felhívták a figyelmet, hogy további hasznot jelentett az, ha bevonáskor a beteg már statint szedett és ha extrém alacsony, 1 mmol/l kiindulási LDL-koleszterinszinttel rendelkezett [16]. Ahhoz, hogy ilyen mértékű LDL csökkenést hozzunk létre, intenzív kezelés szükséges, mely hozzájárul ahhoz, hogy szignifikánsan csökkenjen a koronária halálozás és egyéb kardiovaszkuláris esemény, a myocardialis infarctus, a stroke előfordulási gyakorisága. A nagydózisú statinkezelés viszont kockázatokkal jár az alacsony dózisú kezeléshez viszonyítva. Silva és mtsai 27548 beteg bevonásával végzett 3,4 éves követés során azt igazolta, hogy az intenzív statinkezelés szignifikánsan (3,4%-kal) növelte a mellékhatások előfordulási gyakoriságát és a kezelés megszakításának kockázatát. A májfunkció-zavar és a CK emelkedés is szignifikánsan gyakoribb volt az intenzíven kezelt statin csoportban. Minden megelőzött kardiovaszkuláris esemény 8-al több adverz eseményt eredményezett, melyből 5 potenciálisan súlyos volt, 3 pedig májenzim emelkedéssel járt [17]. Ezen mellékhatások is hozzájárulnak ahhoz, hogy a betegek jelentős része a statinkezelés elkezdését követően fél év, illetve egy év múlva megszünteti a gyógyszeres kezelést és ennek eredményeként a koleszterinszintjük visszatér, vagy még kismértékben magasabb is, mint a kezelés előtti. Ennek a jelentőségét az adja, hogy az LDL-csökkentéstől akkor várható kedvező hatás, hogyha az tartós. Law és mtsai vizsgálatai alapján 1 mmol/l LDL csökkentés 1 éven keresztül 11%-os ISZB rizikócsökkenést és 10%-os stroke rizikócsökkenést hoz létre, míg 5 évnél hosszabb ideig tartó LDL csökkentésnél ez 36%-os [18] (3. ábra). A rendelkezésre álló statinkészítmények alkalmasak a korábban említett mértékű LDL csökkentésre: a legerélyesebb hatással rendelkező rosuvastatin és atorvastatin átlagosan 55-56%-os, a simvastatin pedig átlagosan kb. 48%-os LDL-koleszterin redukciót volt képes kifejteni a primer hiperkoleszterinémiás betegek klinikai vizsgálataiban, de ezek a készítmények ezt csak maximális dózisuk mellett képesek megtenni, amely növeli a nem kívánt mellékhatások kockázatát. Az 1-2 éves regressziós vagy klinikai végpontú vizsgálatokban (ASTEROID, METEOR, CORONA, JUPITER) ugyanakkor a 20-40 mg rosuvastatin-dózisokkal 50% körüli átlagos LDL-koleszterinszint csökkenés volt megfigyelhető.

3. ábra. 58 tanulmány metaanalízise

Az LDL csökkentés lehetőségei kombinációs terápiával

A nagyobb dózisok okozta nem kívánatos hatások gyakoribbá válásának kiküszöbölésére az antihipertenziv kezelésnél már bevált gyakorlatot követve a lipidcsökkentő szerek kombinációja alkalmas lehet. Az LDL-koleszterinszint csökkentés terén a legelőnyösebb kombinációnak a statin+ ezetimib együttes adása tűnik. Ennek a magyarázata az, hogy a statinok alkalmazása mellett gátolva a koleszterin szintézisét, csökken a szervezet összkoleszterin tartalma. Ennek hatására a szervezet úgy próbálja a korábbi szintet fenntartani, hogy fokozódik a gastrointestinalis tractusból a koleszterin felszívódása. Ezzel is magyarázható az, hogy hiába duplázzuk meg a statinok dózisát, mégis csak további 6%-os LDL-koleszterin csökkenést tudunk elérni [19]. Amennyiben ezetimibet alkalmazunk a statin mellé, kiküszöböljük ezt a kompenzációs mechanizmust és így alacsonyabbra tudjuk a szervezet LDL-koleszterin szintjét beállítani. A kérdés az, hogy a mindennapi gyakorlatban hogyan működik ez a kombináció?

Az ENHANCE tanulmányban 720 familiáris hypercholesterinaemias beteget vizsgáltak. A betegek egyik része 80 mg simvastatin, míg a másik része 80 mg simvastatin +10 mg ezetimib kezelésben részesült 2 éven keresztül. Az LDL-koleszterincsökkentés mértéke a kombinációs kezelés mellett 58%, a monoterápia mellett 41% volt. A carotis intima-media vastagságot (cIMT) vizsgálva nem mutatkozott szignifikáns különbség a két csoport között [20]. Ez egyesekben felvetette azt a kérdést, hogy a statin+ ezetimib kombináció rendelkezik-e azokkal az előnyökkel, amiket az előzőekben említettünk, hiszen nem hozott létre kedvezőbb cIMT-változást, mint a 80 mg simvastatin kezelés. Ha elemezzük az elért LDL-koleszterinszintet, akkor nyilvánvalóvá válik az, hogy mi miatt nem jött létre ez a szignifikáns különbség. Ennek oka a familiáris hypercholesterinaemiaban szenvedő betegek magas kiindulási LDL-koleszterin szintje (8,22 mmol/l) volt. Az 56%-os csökkenés ellenére a betegek LDL-koleszterinszintje abszolút értékben még mindig 3,7 mmol/l-nek bizonyult, mely érték messze elmarad a 2 mmol/l-es értéktől, amelynél a korábbi tanulmányok alapján igazolódott az, hogy plakk regresszió jön létre. Ezen kívül a kiindulási cIMT közel normális (átlag 0,69 mm) volt (szemben a familiáris hypercholesterinaemiás betegekre jellemző 0,8-1,0 mm-es értékkel), [21] és ilyen esetben 2 évnél hosszabb követési idő után jelentkezhet csak a különbség. Ezt igazolta a MARS vizsgálat is, melyben azt mutatták ki, hogyha a kiindulási cIMT vastagság 0,717 mm fölött volt, akkor 2x nagyobb mértékű cIMT-csökkenés jött létre azon betegekhez képest, akiknél az intima media vastagság 0,717 mm-nél kisebb volt a lovastatinnal kezelt csoportban. Ez a vizsgálat arra is felhívta a figyelmet, hogy ez a csökkenés elsősorban az apolipoprotein B csökkenés mértékétől függ. Az ApoB az LDL fő apolipoproteinje [22].

2-es típusú diabeteses, koronáriabetegségben nem szenvedő egyéneknél vizsgálta a carotis intima media vastagságot a SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) tanulmány [23;24]. A betegek egy része intenzív vérnyomás- és lipidcsökkentő kezelésben részesült, míg a másik része szokványos kezelést kapott. Az intenzív kezelést kapó csoportban 1,8 mmol/l volt az LDL célérték a szokásosan kezelt csoportban pedig 2,6 mmol/l. Az intenzív csoporton belül az LDL átlagos csökkenése 0,8 mmol/l volt, melyet a betegek egy részénél statin-monoterápiával, míg - akiknél a statin nem volt elegendő a cél eléréséhez - statin+ ezetimib kombinációval biztosítottak. (A standard LDL-koleszterin célértékig kezelt csoportnál a többségében statinokkal elért csökkenés 0,03 mmol/l volt.) Az azonos (0,8 mmol/l-es) LDL-koleszterincsökkenés mellett a statin+ ezetimib csoportban volt a legjelentősebb a plakkregresszió (a carotis intima-media vastagságával [cIMT] mérve), de a statin-monoterápiával kezelt csoportban is regressziót észleltek, míg a szokványosan kezelt csoportban átlagosan plakkprogresszió mutatkozott (4. ábra). Ez a tanulmány azt igazolta, hogy a cIMT változása az LDL-koleszterin célértéktől függ, illetve - az intenzív kar utólagos elemzéséből nyert nem random összehasonlítás alapján - a statin+ ezetimib kombináció akár kedvezőbb hatású is lehet a monoterápiához képest.

Az aorta billentyű stenosisa a 75 év feletti populáció 2-5%-át érinti. Az USA-ban évente több mint 5 millió új esetet diagnosztizálnak. 95 000 műtéti beavatkozásra került sor aortastenosis miatt. Ez a szívműtétek második legnagyobb indikációját képezik [25]. Korábbi retrospektív, kisszámú, esetkontrollos követéses vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a statinok szedése csökkenti az aortastenosis progresszióját [26-30]. A SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) tanulmányban multicentrikus, kettősvak, randomizált vizsgálatban szerették volna tisztázni a nagydózisú LDL csökkentés hatását az aorta stenosis regressziójára. 1873 enyhe, vagy közepes, tünetmentes aorta stenosisos beteget vontak be a vizsgálatba. A betegek egyik része 10 mg ezetimib+40 mg simvastatin kombinációban részesült, míg a másik része placebót kapott. A betegek átlagéletkora 68 év volt [31;32]. A másodlagos végpontok közül az atherosclerosis következtében kialakult ischaemiás eseményekben 22%-os szig⁠nifikáns rizikócsökkenést észleltek, annak ellenére, hogy ez a vizsgálat sem volt a kardiovaszkuláris eseményekre méretezve. A kar­­diovaszkuláris végpont 6 összetevőjéből 5 az ezetimib+ simvastatin kombinációval mutatott - önmagában (a CABG kivételével) nem szignifikáns - 17-54%-os relatív kockázatcsökkenést. Ez azért figyelemre méltó, mert a több tucat regressziós és más, nem kardiovaszkuláris végpontra méretezett statinvizsgálat közül alig akad olyan, melyben ilyen következetesen kedvező hatás mutatkozott volna az összesített szív- és érrendszeri eseményekben (de az adekvátan nagy betegszámú, klinikai végpontú statinvizsgálatokban természetesen megfigyelhető volt). Az ezetimib+simvastatin kezelésben részesült betegek átlagos LDL csökkentése 2 hónap után 61%, a több, mint 4 év alatt átlagosan pedig 54% volt. Az aortastenosis progressziójára nem volt hatással a kombinációs kezelés, ami arra utal, hogy a billentyűbetegség pa­t⁠ho­mechanizmusában az LDL-koleszterin nem játszik lényeges szerepet. A Cardiovascular Health Study prospektív elemzései (n=3917 kiinduláskor normális aortabillentyűvel rendelkező, idős beteg 5 éves követése) rávilágítottak arra, hogy az aortabillentyű stenosisának progressziójában az életkor, férfi nem, alacsony testmagasság, és a fehér bőrszín a fő rizikótényező és nincs jelentős szerepe sem az LDL-koleszterinnek, sem a CRP-nek [33]. Az egyetlen másik randomizált, placebokontrollos vizsgálat, a SALTIRE (Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression) és a CHS tanulmány szintén ezt erősítette meg, melyben a 2 éves 80 mg/nap atorva­statin nem befolyásolta az aortabillentyűvel kapcsolatos kimeneteleket a placebóhoz képest [34]. Ez arra hívja fel a figyelmet, hogy a SEAS vizsgálat indításakor felállított hipotézis téves volt és ezzel magyarázható az, hogy nem észleltek különbséget a stenosis mértékében a placebóhoz képest. A SEAS vizsgálat ezen kívül felvetett még egy problémát, mégpedig azt, hogy az ezetimib+ simvastatin kezelésben részesült betegeknél a követési idő alatt több új daganatos betegséget diagnosztizáltak, mint a placebócsoportban (17% vs. 7%). Ezzel éppen ellenkezőleg, kiinduláskor az aktív karban 8% volt a daganatos diagnózissal rendelkező betegek aránya, a placebo karban pedig 11% volt (ugyancsak szignifikáns különbség). Ez arra utal, hogy a 4 éves szoros követés első éveiben sikerült diagnosztizálni az aktívan kezelt csoportban már meglévő, a randomizációig fel nem ismert daganatokat, így a randomizáció előtt és után kórismézett daganatok aránya kiegyenlítődött [32]. A SHARP és IMPROVE-IT vizsgálatokban 20 617 beteget vizsgálva azt találták, hogy a statin+ ezetimib kombinációval kezelteknél szám szerint alacsonyabb volt a daganat-incidencia a placebo csoporthoz képest [35]. Ezekben a tanulmányokban a nagyobb betegszámból adódóan összesen 4-szer annyi daganat fordult elő, mint a SEAS-ben és a legalább 3 évig kezelt, követett betegek csoportjaiban végezték a vizsgálatot. Ezen eredményeket is figyelembe véve az FDA, a National Lipid Association, a British Hearth Fo⁠undation azt az állásfoglalást adta ki, hogy a statin+ ezetimib kombináció a továbbiakban is folytatható, nem igazolt a daganatot okozó hatás. A SEAS tanulmányban észlelt növekedés nem oki, hanem véletlenszerű tényezőkre utalhat (elsősorban a kiinduláskor meglévő rákdiagnózisok szignifikáns különbsége miatt). Ezek a tanulmányok azt igazolják, hogy a statin+ ezetimib kombináció alkalmazása a nagyobb mértékű LDL-koleszterin csökkenéssel és a kisebb mértékű mellékhatás-kockázattal továbbra is reális alternatíva az LDL-csökkentés területén.

A statinok okozta LDL-koleszterin csökkenés jelent-e plusz kedvező hatást a klinikai kimenetelben az ezetimibbel szemben?

A nagydózisú statinok alkalmazását sokan azért forszírozzák, mert feltételezik azt, hogy a nagyobb dózisok mellett a statinok pleiotróp hatása hozzáadódva az LDL csökkentéshez további kardiovaszkuláris eredményekkel jár, és ezt a kezelési módot még akkor is érdemes vállalni, ha nő a nem kívánt mellékhatások rizikója.

Az akut koronáriaszindrómában alkalmazott statinterápia metaanalízisei [8- 10] alapján már levonhattuk azt a következtetést, hogy a statinok korai hatása - mely egyesek szerint az LDL-koleszterinszint csökkentéstől független, pleiotróp hatások eredménye - jobbára az ischemia (és az anginák miatt igénybe vett revaszkularizációk) csökkentésében mutatkozik meg, ugyanakkor a jelentős kardiovaszkuláris szövődmények kockázatának befolyásolásához legalább féléves folyamatos koleszterincsökkentésre volt szükség, amíg az LDL-koleszterincsökkenés hatására a plakk stabilizálódott. A stabil koszorúér-betegségben azonban még kevésbé valószínűsíthető ilyen nem-lipid előny: a tartós LDL-koleszterin különbség nagyságával szorosan összefüggő kardiovaszkuláris kockázatkülönbségek mutathatók ki az összes nagy vizsgálatban.

A SEARCH (Study of the Effectiveness of Additionlal Reductions in Cholesterol and Homocysteine) tanulmányban nagydózisú 80 mg simvastatin és 20 mg simvastatin kezelés hatását vizsgálták, 12 064 infarktuson átesett, áltagosan 2,5 mmol/l kiindulási LDL-koleszterinszintű egyénen. Az átlag 6,7 éves időtartam alatt a betegek nagyfokú átkereszteződése miatt átlagosan mindössze 0,35 mmol/l-es LDL-különbséget értek el, ezért a koronáriaesemények ennek megfelelően kis mértékű, 9%-os különbsége nem volt szignifikáns a nagydózisú és a kisdózisú statinkezelés között [36]. A stabil koronáriabetegek korábbi hasonló (több versus kevesebb statin) összehasonlító vizsgálataiban (IDEAL, TNT) sem volt evidens a nagy dózisú statin esetleges olyan előnye, mely a nagyobb mértékű LDL-koleszterincsökkentésen felül igazolható lett volna.

Hasonló eredményekről számoltak be Robinson és munkatársai. Az általuk szisztematikusan összefoglalt tanulmányok között 5-ben diétás, 3-ban ioncserélő gyantával, 1-ben műtéti kezeléssel és 10-ben statin kezeléssel csökkentették a lipidszinteket, és vizsgálták azok klinikai kimenetelét. Ezen tanulmányok metaregressziós analízisét végezték el; a bevonás kritériuma volt az, hogy a tanulmány randomizált legyen, a tanulmány célja az LDL csökkentés hatásának összehasonlítása a placebokezeléshez, a kezelés időtartama két évnél hosszabb legyen és a tanulmány primer klinikai végpontként vizsgálja a klinikai események (a nem halálos myocardialis infarctus, a coronariabetegség és a coronaria halálozás) alakulását.A metaanalízisbe, mivel csak placebo kontrollos vizsgálatokat elemzett, nem kerültek be a nagy dózisú és hagyományos statin terápiát összehasonlító vizsgálatok. A tanulmányok közül 9 statin tanulmány elemzéséből a statinok stroke-ra gyakorolt hatására is következtettek. Vizsgálták azt, hogy milyen a statinok hatására létrejött LDL csökkenés, és hogy ennek mértéke milyen hatást fejt ki a nem halálos AMI vagy coronaria halálozás rizikójára, és ezeket az eredményeket összehasonlították a nem statinokkal végzett tanulmányok eredményeivel. A vizsgálatnál két hipotézist alkalmaztak. Az egyik szerint az LDL csökkentés következtében létrejött klinikai hatás azonos a statin és a nem statin tanulmányokban, a másik szerint az LDL csökkenés következtében létrejött klinikai hatás különbözik a statin és a nem statin tanulmányokban. A kritériumok között a két évnél hosszabb lipidcsökkentő kezelést azért szerepeltették, mert a relatív rizikócsökkenés jelentős része 2,1-5 év közötti kezelés során következik be, míg egyéves kezelés során kevesebb, mint 1/3-nál figyelhető meg rizikócsökkenés. A metaanalízis eredménye azt mutatta, hogy a nem statinnal és a statinnal végzett intervenciós vizsgálatok azonos módon, az elért LDL-csökkenéssel arányos mértékben csökkentették az ISZB rizikóját. Annak valószínűsége, hogy az LDL-koleszterincsökkentés hatása az ISZB-eseményekre eltér a statin- és a nem-statin vizsgálatokban, 0,000 0073-nak adódott. Ez a metaanalízis arra mutat rá, hogy a statinok pleiotróp hatása - függetlenül attól, hogy milyen típusú statint használtak - nem járul kimutathatóan hozzá az ISZB-rizikó csökkentéséhez [37].

Ezt a megfigyelést támasztja alá Kang és mtsai-nak munkája is, melyben 10 tanulmány metaanalízisét végezték el. A statin terápia hatékonyságát vizsgálták a carotis intima media vastagság változására. Ebből 8 tanulmányban a statint a place­bóval, 2 tanulmányban pedig a nagydózisú sta­tin⁠kezelést a konvencionális statinterápiával hasonlították össze. A 10 tanulmány 3443, 30-70 éves korú egyén adatait foglalta magába. Az átlagos követési idő 1-4 év között volt. A 8 statintanulmányban azt mutatták ki, hogy az intima media vastagság progressziója szignifikánsan alacsonyabb volt a statinnal kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest. Két tanulmányban, melyben nagydózisú statinkezelést a konvencionális statinkezeléssel hasonlították össze, szintén a nagydózisú statinkezelés kedvező hatását igazolták. A szerzők azt hangsúlyozzák, hogy statinok lipidcsökkentő, az LDL-koleszterinre kifejtett erősebb hatása játszhat szerepet a nagydózisú statin alkalmazása során a kedvezőbb eredmények elérésében [22;38-40]. Meg kell jegyezni azonban azt, hogy a carotis intima vizsgálatok közül csak a CLAS vizsgálatban - melyben 146 CABG utáni beteget kezeltek epesavkötő + niacin kombinációval - igazolódott egyértelmű összefüggés a carotis intima media változás és a kardiovaszkuláris kockázat között [41].

Ugyanakkor a korábbi in vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták azt, hogy a statinok az LDL-koleszzerinszinttől függetlenül a prenilált fehérjék szintjének változtatásán keresztül az Rho proteinek szintjét módosítva megváltoztatják a membránban elhelyezkedő GTP-ase enzimek működését, melynek eredményeként az endothelialis NO-szintézis fokozódik. A simaizomsejtek proliferációja és kontrakciós aktivitása csökken [42-47]. Ezzel magyarázható az a megfigyelés, melyben a statinok alkalmazása során az áramlás-függő dilatáció fokozódott és ennek mértéke pozitívan korrelált az LDL csökkentés mértékével [48]. Az Rho-kináz gátlás 2-szeresére fokozza az Akt kináz aktivitását és 4-szeresére a nitrogén-monoxid kiáramlást. Egérmodellt használva Wolfrum és munkacsoportja azt mutatta ki, hogy intraperitoneális fasudil (Rho-kináz-gátló) alkalmazást követően csökkent a leukocyták felhalmozódása és adhéziója a mesenterialis endo­thelumhoz a vad típusok esetén, míg az eNOS-/- egereknél ez a hatás elmaradt. Ez is arra utal, hogy az Rho-kinázon keresztül módosul a nitrogén-monoxid kiáramlás [49]. Nohria és mtsai az Rho-kináz gátlását hozták létre fasudillal. 13 ISZB-s beteget és 16, korban, nemben illesztett egészséges kontroll egyént vizsgáltak. Az Rho-kináz aktivitását a perifériás leukocytákban nézték. Azt találták, hogy a fasudil fokozta az endothél-függő vasodilatációt koronária betegeknél, de nem volt hatással az egészséges kontroll egyénekre. Az Rho-kináz aktivitást szignifikánsan csökkentette az ischaemias betegekben, de nem befolyásolta az egészséges egyének Rho-kináz aktivitását. A tanulmányukban arra hívják fel a figyelmet, hogy az Rho-kináz aktivitás-fokozódás elősegíti az endothel diszfunkciót atherosclerotikus egyénekben. Ennek gátlása a nitrogén monoxid szintjének visszaállítá­sán keresztül kedvező hatást játszhat athero­scle­­rosisban [50]. Ezt a hatást a FMD-vel (flow me­dialt dilatáció) lehet mérni. Liu és mtsai az LDL-től független statinhatást igazoltak az FMD fokozására, mely ezetimib-el nem volt kimutatható [51]. Ugyanakkor Settergren és mtsai azt találták, hogy az FMD változása elsősorban az LDL csökkenés mértékétől függött, függetlenül attól, hogy ezt nagydózisú statinkezeléssel, vagy statin+ezetimib kombinációval érték el [52]. Ugyanebben a cikkben az FMD vonatkozásában az arteriolák endothelium mediálta basalis tónus vonatkozásában a 80 mg simvastatin kezelés nem járt nyereséggel a 10 mg ezetimib+10 mg simvastatin kombinációval szemben a hasonló LDL csökkenés mellett. [52]. Bulut és munkatársai metabolikus szindrómában szenvedő betegekben 40 mg atorvastatin hatását hasonlították össze 10 mg ezetimib+10 mg atorvastatin kombinációjával. A statin + ezetimib kombináció kedvezőbb hatást fejtett ki az alkari acetilcholin mediálta vasodilatációs hatásban, mint a statin monoterápia [53]. Maki-Petaja és mtsai rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken kettősvak, keresztezett vizsgálati modellben 20 mg simvastatin, illetve 10 mg ezetimib hatását vizsgálták és azt találták, hogy a statin 39%-os, míg az ezetimib 18%-os LDL csökkentést hozott létre, ugyanakkor a FMD emelkedésében és a pulzushullám terjedési sebességben a két csoport között nem volt különbség [54]. Egy másik tanulmányban Nakakuki és mtsai arra hívták fel a figyelmet, hogy a kardiovaszkuláris események egyik markere a CRP az Rho-kináz aktiválásán keresztül fokozza az NF-kappa-béta aktivitását, mely elősegíti a plazminogén aktivátor inhibitor-1 expresszióját, ily módon az Rho-kináz útvonal és a CRP indukálta atherogenesis összekapcsolható [55]. Ez azért is érdekes, mert a korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy a CRP csökkenés mértéke szoros kapcsolatot mutat az LDL csökkenéssel [56].

Gould és mtsai vizsgálatai szerint a statinok olyan arányban csökkentik a koronária kocká­za­tot, amennyire az LDL-koleszterinszintet tudják csökkenteni [2]. Ugyanez igaz a fibrátokra is, me­lyek szintén rendelkeznek lipidfüggetlen hatá­sok­kal is, de a klinikai hatásuk annyival kisebb a sta­tinokénál, amennyivel kevésbé képesek csök­ken­teni az LDL-koleszterinszintet [57].

Még az epesavkötő gyanták és az ileumbypass-műtét is - melyeknek a pleiotrop kardiovaszkuláris hatásai nagy valószínűséggel kizárhatók - ugyanúgy az elért LDL-koleszterinszint-csök­kenésből számítható mértékben csökkentették a koronáriaesemények kockázatát (az LRC-CPPT [58], illetve a POSCH [59] vizsgálatokban), mint a többi lipidterápia (1. ábra).

Összefoglalás

Az előbb említett vizsgálatok azt támasztották alá, hogy az erélyes lipidcsökkentés nagydózisú statinnal, vagy kis-közepes dózisú statinnal és ezetimib kombinációval a betegek jelentős részében képes biztosítani a lipidcsökkentő kezelés elsődleges célértékét, a megfelelő LDL-koleszterinszintet, mely nagy kockázatú betegeknél 2,6 mmol/l az igen nagy rizikójú betegcsoportban pedig 1,8 mmol/l. Ez utóbbi betegcsoportban nem elég csak meggátolni az atherosclerosis progresszióját, hanem törekedni kell arra is, hogy plakkregressziót hozzuk létre és ezáltal jobb életkilátásokat biztosítsunk betegeink számára. Továbbra sem bizonyított, hogy a statinok és más lipidmódosító gyógyszerek pleiotróp hatása hozzájárul-e ezekhez a folyamatokhoz, és hogy ez a hatás mennyiben függ a statinok dózisától. Ennek a megítéléséhez a jövőben prospektív multicentrikus klinikai vizsgálatok szükségesek.